“北京方案”，血液病患者的福音

供稿单位：国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所、北京大学人民医院血液科

作者简介

第一作者
 

王婷

中国医药教育协会血液病护理分会秘书长

北京大学人民医院2017年度先进工作者

北京护理学会第三届护理科技进步奖成员之一

2019年北京大学医学部联合美国中华医学基金会和教育部开展的首届高级执业护师（Nurse Practitioner，NP）培训项目学员

通讯作者

颜霞

硕士生导师 副主任护师

APBMT（亚太骨髓移植协会）护理委员会  主席

EBMT（欧洲血液和骨髓移植协会)护理委员会   委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目   专家组顾问

中国医药教育协会血液病护理分会   主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)抗淋巴瘤联盟护理学组   主任委员

北京感染控制与消毒技术产业协会静脉治疗感染防控分会   理事
北京癌症防治学会血液病工作委员会护理专业委员会   主任委员

北京护理学会血液专业委员会   主任委员

中华护理学会内科专业委员会   专家委员

中华医学会医疗鉴定专家库   成员

北京护理工作者协会专家库   专家

中华护理杂志/中国护理管理杂志   编委/审稿专家

发表SCI 4篇IF=10.281、专著10部、论文70篇，主编完成共识2篇，参与完成标准1篇

获法国圣安东尼EBMT杰出护理成就团队奖(2018)

获北京护理学会护理成果奖/护理科技进步奖（2013/2017/2018)

获首届首都优秀护理工作者（2017)

获“敬佑生命·荣耀医者”“美丽天使“及“寻找生命英雄”“平凡英雄”称号（2018）

首先创建以血液专业委员会为平台的血液专科护士培训（2021）

提到“北京方案”，知之众多，众人审往。那为什么会有这么多人为之期盼呢？“北京方案”究竟是什么？

我们知道，在日常生活中有这么一群人，他们饱受疾病的折磨，出血、发热、疼痛、乏力、呼吸困难等症状让他们甚至整个家庭苦不堪言，他们患上了恶性血液病，而白血病是常见疾病之一。提到“白血病”无人不为之惊悚，认为遇到它等于面临着死亡。

目前治疗白血病等恶性血液病的手段有化疗、放疗和骨髓移植治疗、诱导分化治疗、生物治疗、细胞免疫治疗、靶向基因治疗和外周血、脐血干/祖细胞的移植治疗等，其中造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Trans plantation，HSCT)是治疗恶性血液病有效乃至唯一治愈的方式。但是由于免疫排斥反应的原因，长期以来，以免疫抑制药物诱导免疫耐受，HSCT局限于人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)全相合同胞或非血缘供者。正如以往各媒体报道供者难求，使得许多白血病患者错失生命。但几乎每位患者均有单倍体相合供者。值得注意的是，单倍型相合HSCT后排异反应和移植物抗宿主病（Graft Versus Host Disease，GVHD）的发生率较高，导致移植术后生存率下降。如何来解决棘手的难题，让我们一起来了解让世界震惊、让国人欢呼的“北京方案”。

“北京方案”问世背景

HSCT是将健康的造血干细胞输注给放/化疗后的患者，以替代患者病态的或衰竭的骨髓，使患者造血和免疫系统重建。找到合适的造血干细胞供者是进行HSCT治疗的前提条件。传统的供者是需要HLA相合，但同胞间HLA完全相合的概率仅为25%～30%。尤其在我国，在之前独生子女的政策下，HLA相合的同胞供者大大减少，其应用受到极大的限制。为解决供者的难题，替代供者相继出现：非血缘关系骨髓移植（unrelated bone marrow transplantation，UBMT）、非血缘关系脐带血移植（unrelated cord blood transplantation，UCBT）和HLA不合亲属（包括单倍型）供者。其中大部分患者均有至少1位HLA部分相合或单倍型亲属供者，这将成为解决供者难题的主要措施，也为“北京方案”的问世奠定了基础。

“北京方案”跨越屏障，解决世界难题

单倍型移植排斥率在12%～20%，急性移植物抗宿主病（acute Graft Versus

Host Disease，aGVHD）发生率高达84%，移植相关死亡率超过50%；而HLA全合同胞移植排斥率仅为2%，aGVHD发生率30%，移植相关死亡率20%，其中T淋巴细胞的激活是导致排异反应及GVHD的发生主要原因。因此国内外许多学者研究如何去除T细胞同时，又能不影响患者植入和免疫重建。

上世纪90年代，国际上尝试了多种体外去除T淋巴细胞的方法，有效解决降低了GVHD的发生率，但导致排斥反应发生率增高或免疫重建延迟。也有研究通过采集大量富含CD34+细胞增加干细胞数量促进植入的去除T细胞移植，使得植入率增加，且未发生GVHD，但移植术后感染和白血病的复发率增加。这一系列的操作，使得移植术后总体存活率未得到有效提高。

1996年北京大学血液病研究所黄晓军教授研究粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）与免疫系统，尤其是G-CSF对T淋巴细胞的功能影响进行了系统研究，结果发现，G-CSF具有以下作用：(1)可以在体内促使T淋巴细胞由TH1细胞向TH2细胞极化；(2)诱导T淋巴细胞发生免疫低反应性；(3)G-CSF动员的健康供者骨髓和外周血不同比例混合，可以维持T淋巴细胞免疫低反应性，并促使TH1细胞向TH2细胞极化；(4)进一步的小鼠移植模型证实，G-CSF通过诱导T淋巴细胞免疫耐受，降低移植后GVHD的发生率。提示G-CSF不仅是干细胞动员剂，也是免疫调节剂，为非体外去除T淋巴细胞的单倍型相合HSCT创造了可能。基于G-CSF的研究，联合抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受的多项关键预处理技术，成功地进行非体外去T细胞的单倍型HSCT，患者获得良好的植入，虽然aGVHD发病率较HLA全相合移植稍高，但重症aGVHD并无差别，这也就是神奇的“北京方案”。

“北京方案”，恶性血液病患者的福音

2000年第一例非体外去T单倍型相合造血干细胞移植在北京大学血液病研究所黄晓军教授团队顺利完成，2016年国际血液与骨髓移植协会正式命名该方案为“北京方案”。该方案成功突破了移植禁区，解决了供者的难题，让恶性血液病患者的治疗人人有供者成为现实。目前“北京方案”覆盖了中国95%，全球50%以上的单倍型移植病例。

国强则民强。我国HSCT的发展将使现有HSCT模式发生革命性改变，从而使HSCT变得操作上更简单、可控、疗效更为稳定，进而持续引领全球HSCT乃至白血病治疗的发展。

参考文献
[1]黄晓军. 单倍型相合造血干细胞移植“北京方案”[J]. 中华器官移植杂志,2017,38(2):65-68

[2] 王昱,黄晓军. 造血干细胞移植人人都有供者[J]. 中国肿瘤临床,2016,43(24):1069-1074

[3]Wang Yu,Liu Dai-Hong,Liu Kai-Yan,et al.Long-term follow-up of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion for the treatment of leukemia Nine Years of Experience at a Single Center[J].Cancer: A Journal of the American Cancer Society,2013,119(5).

[4]Huang Xiao-Jun,Wang Jing-Zhi,Liu Kai-Yan,et al.Chemotherapy followed by modified donor lymphocyte infusion as a treatment for relapsed acute leukemia after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T- cell depletion: superior outcomes compared with chemotherapy alone and an analysis of prognostic factors[J].European Journal of Haematology,2013,91(4).

[5]Chen Y. H.,Liu K. Y.,Xu L. P.,et al.A novel protocol for haploidentical hematopoietic SCT without in vitro T-cell depletion in the treatment of severe acquired aplastic anemia[J].Bone marrow transplantation,2012,47(12).

[6]Ying-Jun Chang,Xiang-Yu Zhao,Ming-Rui Huo,et al.Expression of CD62L on donor CD4(+) T cells in allografts: correlation with graft-versus-host disease after unmanipulated allogeneic blood and marrow transplantation.[J].Journal of clinical immunology,2009,29(5).696-704.

[7]BeattyPG,CliftRA,MickelsonEM,etal.MarrowtransplantationfromrelateddonorsotherthanHLA-identicalsiblings[J].NEnglJMed,1985,313(13):765-771.

[8]SzydloR,GoldmanJM,KleinJP,etal.ResultsofallogeneicbonemarrowtransplantsforleukemiausingdonorsotherthanHLAidenticalsiblings[J].JClinOncol,1997,15(5):1767-1777.