“口服BTK抑制剂”的用药指导

供稿单位：江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院，血液科

作者简介

第一作者

濮益琴

江苏省人民医院血液科专科护士长  主任护师

江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)抗淋巴瘤联盟护理学组秘书长

中国医药教育协会血液病护理分会常务委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目全程管理学组专家

前言

  近年来，靶向药物的引入使血液系统恶性肿瘤的治疗发生了革命性的改变。由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，逐渐成为治疗B细胞恶性肿瘤的前景方案。靶向治疗和传统化疗的对比（图2）。

图1 靶向治疗和传统化疗的对比

什么是BTK抑制剂？

免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸激酶(BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。BTK也叫ATK(agammaglobulinemia tyrosinekinase)或BPK(B cell progenitor kinase)，是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶。 BTK可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。BTK在B淋巴细胞的生成过程中起着不可替代的作用，其异常活化与B细胞肿瘤的发生密切相关。BTK在B细胞疾病发展中的关键作用使其成为靶向治疗 B 细胞肿瘤的重要靶点。BTK的活化过程（图2）。

图2  BTK活化过程（来源：中国药科大学学报）

哪些患者可以使用BTK抑制剂？

鉴于BTK在调节B 细胞方面的关键作用，它自然成了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。B细胞恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），最常见的亚型有慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡型淋巴瘤（FL）、多发性骨髓瘤（MM）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）

目前已上市的BTK抑制剂有哪些？

2013年，伊布替尼（Ibrutinib）作为全球首创的口服小分子BTK抑制剂问世，为B细胞恶性肿瘤的疗效带来突破性进展。随后，为了克服伊布替尼的脱靶副作用和耐药性，一些选择性的下一代BTK抑制剂被开发出来，如阿卡替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼。其中，泽布替尼在美国获批上市，是首个中国完全自主研发、基于中国患者临床研究数据在美国FDA获批的创新药物。目前，全球共有5款BTK抑制剂获批上市，分别为艾伯维和强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、吉利德和小野制药的tirabrutinib，以及诺诚健华的奥布替尼。目前全球已获得上市的BTK抑制剂（表1）。

口服BTK抑制剂前您需要了解什么？

（1）如果您存在肝功能损害，请提前告知医生。您的剂量可能需要调整。（2）老年人用药更容易出现感染性肺炎。如需用药，请注意观察是否出现不适。（3）儿童用药的安全性和有效性暂不清楚。（4）伊布替尼可能对胎儿产生损害，孕妇最好不要使用。如果您已经怀孕或者计划怀孕， 请咨询医生或药师。（5）哺乳期妇女如需用药，请停止哺乳。如您处于哺乳期，请告知医生以便做出更好的治疗选择。

如何服用BTK抑制剂？

请在每天固定时间服药。服药时注意完整吞服胶囊，不要打开、碾碎或咀嚼。严格遵医嘱，不要擅自停药（2）如果您忘记了服药，请在当天尽快补服，第二天仍在正常的服药时间点服药。如果第二天才想起，则不必补服。如果一日两次给药方式，在漏服8小时内补服，超过8小时则不必补服。BTK抑制剂用药方法（图3）。

BTK抑制剂用药方法（图3）

口服BTK抑制剂需要注意什么？

（1）用药期间食用葡萄柚、酸橙可能升高伊布替尼的血药浓度，容易引起副作用。请您避免食用葡萄柚、酸橙及其制品。（2）慎用抗血小板药物和抗凝药物，不要使用NSAID，鱼油，维生素E和使用含阿司匹林的产品。建议有心血管风险低或中度的患者停用阿司匹林。对于可能危及其生存的高心血管风险患者，包括近期心肌梗死（MI）或中风患者，考虑使用BTK抑制剂时加用阿司匹林。对于需要短期抗凝治疗VTE的患者，可考虑暂停BTK抑制剂治疗，并在此期间使用替代药物。如果与BTK抑制剂同时使用，建议使用DOAC如阿哌沙班，与华法林相比，出血率较低（3）有生育能力的妇女用药前请先排除妊娠，用药期间和停药后 1 个月内，请采取避孕措施。（4）男性病人在用药期间和停药后 3 个月内也需采取避孕措施。（5）伊布替尼可能会引起疲乏、头晕、乏力等症状。用药期间请尽量避免驾驶或操作机器。（6）为避免腹泻引起脱水，请您多喝水，建议每天至少饮水 1500ml。（7）用药后您更容易感染或出血。请小心避免受伤(如使用软毛牙刷、电动剃须刀)，经常洗手， 远离感染人群。（8）用药可能增加出血风险，用药期间请定期监测出血的症状和体征。如果需进行手术，需提前告知医生您在使用这个药物，手术前后需要暂停用药。（9）伊布替尼可能会引起心律失常，如果出现心律不齐的症状(如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或呼吸困难)，请及时就诊，可能需要检查心电图。（10）伊布替尼可能会引起血细胞减少、血压升高，用药期间建议患者每月监测 1 次全血细胞计数， 并定期检查血压。此外，患者还可能需要定期检查肝功能、肾功能、尿酸水平。（11）服用伊布替尼期间，如果患者新增任何药物，务必告诉开立处方的医生，防止药物之间相互作用影响疗效。

口服BTK抑制剂会有哪些副作用？

（1）用药后常见的副作用有出血(可表现为青肿)、感染、皮疹、疲乏、骨骼肌肉疼痛、水肿、恶心、腹泻、便秘、腹痛、呕吐、食欲下降、咳嗽、呼吸困难、发热等。（2）用药后还可能出现严重副作用，如中性粒细胞减少症、血小板减少症、感染性肺炎、贫血、房颤、高血压等。（3）如果用药后感觉不适，请及时就诊。

如何保存或处理BTK抑制剂

请在 30℃以下保存。

参考文献

[1]中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟,中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟. 伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识(2019年版)[J]. 白血病·淋巴瘤,2019,28(8):449-456. 

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[3]唐娇. 新型小分子TRK抑制剂研发及BTK抑制剂耐药克服策略[D]. 2021.中国科学院大学.

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